第 7 章 人时数据与生存分析（Person-Time Data & Survival Analysis）

对应课件 7 Person-Time Data.pdf，覆盖 Rosner 第 14 章。 本章是流行病学/临床研究中最关键的部分：当数据带有"时间"维度（每人随访时间不同、可能未观察到事件就删失），普通比例就不够用了。

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1. 风险/频率的三种度量

度量	分子	分母	适用
累积发病率（Incidence Proportion）	$0$ 到 $t$ 的新病例数	$t=0$ 时无病人数	全员同时随访到 $t$
点患病率（Point Prevalence）	$t$ 时的当前病例数（含旧病）	$t$ 时总人口	截面调查
发病率（Incidence Rate / Density）	$0$ 到 $t$ 的新病例数	总人时（如人年）	队列研究、随访时间不一

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2. 发病率（Incidence Rate）

2.1 定义

每个个体被随访直到：

1. 发病
2. 死亡
3. 失访（迁出）
4. 研究结束

总人时 = 所有受试者的随访时间之和（如人年）。

$$\hat{\lambda }=\frac{a}{t}$$

• $a$：观察到的事件数
• $t$：总人时

2.2 例：加工肉摄入与糖尿病

摄入组	病例数 $a$	人年 $t$	发病率
高摄入	18	2,935	0.00613 = 613/10万人年
不摄入	215	135,130	0.00159 = 159/10万人年

思考单位：发病率必须带"每人年"等单位。

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2.3 累积发病率（CumI）

假设发病率 $\lambda$ 时间不变：从泊松过程导出

$$P(T>t)=e^{-\lambda t}$$

故

$$\boxed{{\displaystyle \mathrm{CumI}(t)=1-e^{-\lambda t}}}$$

当 $\lambda t<0.1$ 时（罕见事件、短随访）：

$$\mathrm{CumI}(t)\approx \lambda t(\text{Taylor 一阶近似})$$

直觉：低风险时，"累积发病率 ≈ 发病率 × 时间"。

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3. 单样本发病率检验

3.1 模型

$A\sim \text{Poisson}(\mu =\lambda t)$。检验：

$$H_0:\lambda ={\lambda }_0\text{vs}{H}_1:\lambda \ne {\lambda }_0$$

3.2 大样本（正态近似）

$$\boxed{{\displaystyle X^2=\frac{(a-{\mu }_0{)}^2}{{\mu }_0}\sim {\chi }_1^2}}$$

经验法则：${\mu }_0={\lambda }_{0}t\ge 10$ 时近似良好。

例：高风险饮食 vs 总体糖尿病发病率

• ${\lambda }_0=0.004,t=4000\Rightarrow {\mu }_0=16$
• 观察 $a=28$
• $X^2=(28-16{)}^2/16=144/16=9.0>3.84={\chi }_{1,0.95}^2$
• → 拒绝 $H_0$：高风险组糖尿病发病率显著高于总体。

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3.3 小样本（精确泊松）

$$p=min[2\sum _{k=0}^a\frac{e^{-{\mu }_0}{\mu }_0^k}{k!},1]\text{若 }a<{\mu }_0$$$$p=min[2(1-\sum _{k=0}^{a-1}\frac{e^{-{\mu }_0}{\mu }_0^k}{k!}),1]\text{若 }a\ge {\mu }_0$$

3.4 $\lambda$ 的置信区间

• $a\ge 10$：正态近似 $a\pm z_{1-\alpha /2}\sqrt{a}$，再除以 $t$
• $a<10$：用泊松分位数

$$\widehat{\mathrm{CI}}(\lambda )=(\frac{c_1}{t},\frac{c_2}{t})$$

例（高风险饮食）：$\hat{\lambda }=28/4000=0.007$，95% CI：

$$28\pm 1.96\sqrt{28}=(17.6,38.4)\Rightarrow \lambda \in (0.0044,0.0096)$$

不含 0.004，与拒绝 $H_0$ 一致。

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4. 双样本发病率检验

4.1 模型转化

两组 $a_1,t_1$ 和 $a_2,t_2$。在 $H_0:{\lambda }_1={\lambda }_2$ 下：

$$A_1\mid (A_1+A_2=n)\sim \text{Binomial}(n,p_0),p_0=\frac{t_1}{t_1+t_2}$$

直觉：在 $H_0$ 下，每个事件落在第 1 组的概率正比于第 1 组的人时占比。

4.2 期望与方差（$H_0$ 下）

$$E(A_1)=n{p}_0,\mathrm{Var}(A_1)=n{p}_0(1-p_0)=n\frac{t_1{t}_2}{(t_1+t_2{)}^2}$$

4.3 大样本检验（含连续性校正）

要求 $\mathrm{Var}(A_1)\ge 5$：

$$z=\frac{a_1-E(A_1)\mp 0.5}{\sqrt{\mathrm{Var}(A_1)}}\sim N(0,1)$$

（$a_1>E$ 时减 0.5；$a_1\le E$ 时加 0.5）

例：肉摄入与糖尿病

• $a_1=18$（高摄入），$t_1=2935$；$a_2=215$，$t_2=135130$
• $E(A_1)=(18+215)\cdot 2935/138065\approx 4.95$
• 等等，按课件数据为 $a_1=9,a_2=239$ → $E=5.27,\mathrm{Var}=5.16$（细节略）
• $z=(9-5.27-0.5)/\sqrt{5.16}\approx 1.42$，$p\approx 0.155$，不拒绝

4.4 小样本：精确二项检验

直接用 $\text{Binomial}(n,p_0)$ 算单/双侧 p 值。当 $\mathrm{Var}(A_1)<5$ 必须用此法。

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5. 发病率比（Incidence Rate Ratio, IRR）

5.1 估计

$$\widehat{\mathrm{IRR}}=\frac{{\hat{\lambda }}_1}{{\hat{\lambda }}_2}=\frac{a_1/t_1}{a_2/t_2}$$

5.2 $\ln (\mathrm{IRR})$ 的方差（Delta 方法）

由

$$\ln (\widehat{\mathrm{IRR}})=\ln a_1+\ln t_2-\ln a_2-\ln t_1$$

由 $A_i\sim \text{Poisson}\Rightarrow \mathrm{Var}(A_i)\approx a_i$，应用 Delta 法（一阶 Taylor）：

$$\boxed{{\displaystyle \mathrm{Var}[\ln (\widehat{\mathrm{IRR}})]\approx \frac{1}{a_1}+\frac{1}{a_2}}}$$

5.3 95% CI

先在 log 尺度算，再指数变换回来：

$$c_{L,U}=\ln (\widehat{\mathrm{IRR}})\mp z_{1-\alpha /2}\sqrt{1/a_1+1/a_2}$$$$\widehat{\mathrm{CI}}(\mathrm{IRR})=(e^{c_L},e^{c_U})$$

例

$a_1=15,t_1=4000$（暴露），$a_2=50,t_2=15000$（非暴露）：

• $\widehat{\mathrm{IRR}}=(15/4000)/(50/15000)=0.00375/0.00333=1.13$
• $\ln (1.13)=0.122$
• $\mathrm{SE}=\sqrt{1/15+1/50}=0.291$
• 95% CI for $\ln$：$(0.122-1.96(0.291),0.122+1.96(0.291))=(-0.294,0.538)$
• 95% CI for IRR：$(e^{-0.294},e^{0.538})=(0.75,1.71)$（含 1，差异不显著）

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6. 分层人时数据（Stratified Analysis）

6.1 为什么分层？

混杂变量（confounder）：与暴露、结局都有关。例：年龄既影响是否服药，又影响发病率。直接比较暴露/非暴露会被年龄"混淆"。

→ 按年龄分层，在每层内"公平"比较。

6.2 假设：层间 IRR 相同（同质性 Homogeneity）

设第 $i$ 层（共 $k$ 层）：

$$p_{1,i}=a_{1,i}/t_{1,i},p_{2,i}=a_{2,i}/t_{2,i}$$

在 $H_0:{\mathrm{IRR}}_i=1$ 下：第 $i$ 层暴露组事件期望

$$E_i=(a_{1,i}+a_{2,i})\cdot \frac{t_{1,i}}{t_{1,i}+t_{2,i}}$$$${\mathrm{Var}}_i=(a_{1,i}+a_{2,i})\cdot \frac{t_{1,i}{t}_{2,i}}{(t_{1,i}+t_{2,i}{)}^2}$$

6.3 综合检验统计量

$$A=\sum a_{1,i},E=\sum E_i,V=\sum {\mathrm{Var}}_i$$$$\boxed{{\displaystyle X^2=\frac{(|A-E|-0.5{)}^2}{V}\sim {\chi }_1^2}}$$

需 $V\ge 5$。这是Mantel-Haenszel 风格的检验。

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6.4 综合 IRR 估计（按方差倒数加权）

$$\ln (\widehat{\mathrm{IRR}})=\frac{\sum w_i\ln ({\widehat{\mathrm{IRR}}}_i)}{\sum w_i},w_i=\frac{1}{\mathrm{Var}\{\ln ({\widehat{\mathrm{IRR}}}_i)\}}=\frac{1}{1/a_{1,i}+1/a_{2,i}}$$

方差最小化 → 这是最优权重。

$$\mathrm{Var}\{\ln (\widehat{\mathrm{IRR}})\}=\frac{1}{\sum w_i}$$

CI 同上：先 log 尺度做正态 CI，再指数变换。

例：药物 vs 疾病（5 个年龄层）

• 综合 $\widehat{\mathrm{IRR}}=1.41$，95% CI：$(1.17,1.69)$
• 比较"未分层"的 crude IRR = 1.25 → 年龄是负向混杂（年龄越大用药越少，但发病率越高）

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6.5 同质性检验

若各层 IRR 不同，"综合 IRR"无意义。检验：

$$H_0:{\mathrm{IRR}}_1=\cdots ={\mathrm{IRR}}_k$$$$X^2=\sum w_i[\ln ({\widehat{\mathrm{IRR}}}_i)-\ln (\widehat{\mathrm{IRR}}){]}^2\sim {\chi }_{k-1}^2$$

工作流：先做同质性检验；如果不显著（不能拒绝同质），再报告综合 IRR。

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7. 生存数据（Survival Data）

7.1 什么是生存数据？

Time-to-event 变量：从某个时间起点到事件发生的时间。

定义生存时间需要 3 要素：

1. 明确的事件（终点）：死亡、复发、出院、确诊等
2. 明确的起点（启动时钟）：诊断、手术、入组、随机化
3. 时间单位：天、月、年

常见生存指标：

指标	含义
OS Overall Survival	诊断到任何死因死亡
PFS Progression-Free Survival	治疗开始到疾病进展或死亡
DOR Duration of Response	首次响应（CR/PR）到进展或死亡

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7.2 删失（Censoring）

由于时间限制、失访等，事件可能未观察到。

类型：

• 右删失（Right）（最常见）：研究结束/失访前未发病 → 真实事件时间 $\ge$ 观察时间
• 左删失（Left）：在第一次评估前事件就发生了
• 区间删失（Interval）：在两次评估之间发生（如两次 MRI 之间出现病灶）

7.3 非信息性删失假设

核心假设：删失的发生与未来事件风险无关——被删失者与仍在风险中的人有同样的未来风险。

信息性删失示例（违反假设、产生偏差）：

• 因副作用退出（治疗组的"高风险者"被剔除）
• 因病情严重提前结束随访

观察到的：

$$T_{\text{obs}}=min\{T_{\text{true}},T_{\text{cens}}\},\delta =\mathbf{1}\{T_{\text{obs}}=T_{\text{true}}\}$$

→ 数据由 $(T,\delta )$ 两个变量表示。

为什么删失数据有用？ 被在 $t$ 删失的人 → 真实生存时间 $\ge t$ → 仍是有效信息。

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8. Kaplan-Meier 估计

8.1 KM 基本思路

把 $[0,t)$ 切成若干不重叠子区间（在每个观察到的事件时刻断开）。

$$P(\text{活过 }t)=\prod _{i:y_{(i)}\le t}P(\text{活过第 }i\text{ 段)}$$

KM 估计公式：

$$\boxed{{\displaystyle \hat{S}(t)=\prod _{i:y_{(i)}\le t}(1-\frac{d_{(i)}}{n_{(i)}})}}$$

• $d_{(i)}$：在 $y_{(i)}$ 时刻发生事件的人数
• $n_{(i)}$：在 $y_{(i)}$ 正前一刻仍在风险集中的人数（既未事件也未删失）

8.2 KM 曲线特征

• 始于 1（100% 存活）
• 单调阶梯下降（仅在事件时刻下降，删失不下降）
• 若最后一个观察是事件 → 终点降到 0
• 删失个体在自己时刻"安静地"退出风险集（曲线不变化，但通常打小竖标记）

8.3 关键量

$t$ 年生存概率 = 曲线在 $t$ 时刻的高度。配 95% CI（Greenwood 公式估方差）。

中位生存时间 $t_{50}$：使 $\hat{S}(t_{50})=0.5$ 的时间。

⚠️ 不要混淆：

• "样本中 80 人活过 1 年"——只是观察比例
• "1 年生存率估计为 80%"——必须用 KM（考虑删失）

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8.4 寿命表（Life Table）

旧方法，用于：

• 所有人观察周期相同
• 数据按固定时间区间（0–1 年、1–2 年）汇总

假设删失在区间内均匀分布：

$$n_i^{\prime }=n_i-\frac{C_i}{2}$$$${\hat{S}}^{\ast }(t)=\prod _{i=1}^j(1-\frac{d_i}{n_i^{\prime }})$$

KM vs 寿命表：

• KM 用实际风险集大小；寿命表用平均
• KM 间隔由事件时刻决定；寿命表间隔预先固定

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9. Log-rank 检验（比较两组生存曲线）

9.1 思路

对每个未删失事件时刻 $t_i$：

• 观察事件数 $O_{1i}$（暴露组）
• $H_0$ 下期望 $E_{1i}=(O_{1i}+O_{2i})\cdot {\displaystyle \frac{n_{1i}}{n_{1i}+n_{2i}}}$（按风险集人数比例分配）

把所有事件时刻的 $(O-E)$ 求和，按其方差归一化得到 ${\chi }^2$。

9.2 假设与等价名

$$H_0:S_1(t)=S_2(t)\mathrm{\forall }t$$

别称：Mantel-Cox 检验，或 Mantel-Haenszel 应用于"在每个事件时刻分层"。

9.3 注意事项

1. Log-rank 检验整条曲线，不是某一时间点。报告时不要写"6 个月生存率显著不同（log-rank p<0.05）"——应写"两组生存分布显著不同"。
2. 多组：$H_0:S_1=\cdots =S_k$。整体显著后，再做两两比较，注意多重比较修正。
3. 连续协变量：可分组（三/四分位）做 log-rank；更好用 Cox 回归保留原尺度。
4. 比例风险时功效最高；曲线交叉时不灵敏。
5. 功效主要由事件数决定，不是受试者数。

9.4 加权扩展

检验	强调
Peto, Tarone-Ware	早期差异
Prentice	后期差异
Fleming-Harrington	灵活加权

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10. Cox 比例风险模型

10.1 风险函数（Hazard）

$$\boxed{{\displaystyle h(t)=\underset{\mathrm{\Delta }t\to 0}{lim}\frac{P(t\le T<t+\mathrm{\Delta }t\mid T\ge t)}{\mathrm{\Delta }t}}}$$

含义："在 $t$ 时仍存活的人，下一刻发生事件的瞬时速率"。

注意：

• 是速率（rate），可大于 1
• 是条件（仅对仍在风险中的人）

10.2 风险函数与生存函数

$$h(t)=-\frac{d}{dt}\ln S(t),S(t)=\exp (-{\int }_0^{t}h(u)du)$$

→ 高风险 ↔ 低生存（一一对应）。

指数分布特例：$h(t)=\lambda$ 常数 → $S(t)=e^{-\lambda t}$。

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10.3 Cox PH 模型

$$\boxed{{\displaystyle h(t\mid X)=h_0(t)\exp ({\beta }_1{X}_1+\cdots +{\beta }_p{X}_p)}}$$

• $h_0(t)$：基线风险函数（所有 $X=0$ 时的风险），与时间有关但形态不指定
• 指数部分：协变量乘性效应
• 没有截距 ${\beta }_0$（被吸收进 $h_0$）

取对数：

$$\ln h(t\mid X)=\ln h_0(t)+{\beta }_1{X}_1+\cdots +{\beta }_p{X}_p$$

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10.4 系数解释：风险比（HR）

控制其他变量不变，$X_1$ 加 1 个单位：

$$\frac{h(t\mid X_1=x+1)}{h(t\mid X_1=x)}=e^{{\beta }_1}=\mathrm{HR}$$

$\beta$	HR	含义
$>0$	$>1$	风险升高
$=0$	$=1$	无关
$<0$	$<1$	保护性

典型检验：$H_0:\mathrm{HR}=1$（即 $\beta =0$）。

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10.5 比例风险假设（Proportional Hazards Assumption）

$$\frac{h(t\mid X_1=x+1,\dots )}{h(t\mid X_1=x,\dots )}=e^{{\beta }_1}$$

→ HR 不随时间变化（即使 $h(t)$ 本身随时间变）。

诊断：

• 多组 KM 曲线大致平行
• log[-log S(t)] vs log(t) 应大致平行
• Schoenfeld 残差检验

PH 假设违反时：

• 加入时间-协变量交互
• 分层 Cox（不同基线 $h_0$）
• 使用 Accelerated Failure Time (AFT) 模型

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10.6 半参数模型

• 参数部分：$\beta$（协变量效应）
• 非参数部分：$h_0(t)$（基线，形态不限）

估计：

• $\beta$：偏似然（partial likelihood）最大化（Cox 1972）——不依赖 $h_0(t)$！
• $h_0(t)$：仅在需要预测绝对风险时估计（如 Breslow 估计）

优雅的地方：在不假设基线分布的前提下，仍能精确估计 $\beta$。

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11. 生存研究的样本量与设计

11.1 关键事实

统计功效由事件数决定，而不是受试者数！

• 大量删失会"浪费"样本量
• 招募时间长 + 随访短 ≠ 招募时间短 + 随访长
• 高发病率（如重症晚期癌）→ 短随访就够；低发病率 → 长随访

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11.2 所需事件数公式

Schoenfeld（1981）等分配 $n_1=n_2$：

$$\boxed{{\displaystyle d=\frac{4(z_{\alpha /2}+z_{\beta }{)}^2}{[\ln ({\mathrm{HR}}^{\ast }){]}^2}}}$$

Freedman（1982）：

$$d=\frac{(z_{\alpha /2}+z_{\beta }{)}^2(1+{\mathrm{HR}}^{\ast }{)}^2}{(1-{\mathrm{HR}}^{\ast }{)}^2}$$

通用：

$$\frac{1}{d_1}+\frac{1}{d_2}=\frac{[\ln ({\mathrm{HR}}^{\ast }){]}^2}{(z_{\alpha /2}+z_{\beta }{)}^2}$$

影响因素：

• 功效 $1-\beta$ ↑ → $d$ ↑
• $\alpha$ ↓ → $d$ ↑
• $|\ln {\mathrm{HR}}^{\ast }|$ ↑（效应越大）→ $d$ ↓

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11.3 由所需事件数 → 总样本量

$$N=\frac{d}{P(\text{Event})}$$

$P(\text{Event})$ 估计方法：

1. 文献历史值 + 调整研究时长
2. 假设指数生存：$P(\text{Event by }t)=1-e^{-\lambda t}$
3. Lachin 近似（考虑招募 + 随访）：

$$P(\text{Event})=1-\frac{1}{6}[\overline{S}(f)+4\overline{S}(0.5a+f)+\overline{S}(a+f)]$$

其中 $a$ 招募期，$f$ 招募结束后的随访期。

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11.4 由中位生存反推 HR

指数模型下：

$$S(t_{50})=0.5\Rightarrow \lambda =\frac{\ln 2}{t_{50}}$$

例：对照组中位 12 月，治疗组 18 月：

$$\mathrm{HR}=\frac{{\lambda }_{\text{trt}}}{{\lambda }_{\text{ctrl}}}=\frac{(\ln 2)/18}{(\ln 2)/12}=\frac{12}{18}=0.67$$

→ 治疗组风险下降 33%。

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11.5 失访率修正

设 $P(\text{drop out})$ 为退出比例：

$$N^{\ast }=\frac{d}{P(\text{Event})}\cdot \frac{1}{1-P(\text{drop out})}$$

11.6 招募率（Accrual rate）

均匀招募：

$$N=\text{accrual rate}\times a,a=\frac{N}{\text{accrual rate}}$$

例：30 事件、$P(\text{Event})=0.5$ → $N=60$；3 人/月 → 招募 $a=20$ 月；总时长 60 月 → 随访 $f=40$ 月。

11.7 设计工作流

1. 由 HR、power、α 算所需事件数 $d$（Schoenfeld 公式）
2. 固定一项约束，反求另一项：
   • 固定 $N$ → 求 $f$（随访期）
   • 固定 $T=a+f$ → 求 $N=d/P(\text{Event})$
3. 由招募率算招募期 $a=N/\text{rate}$

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12. 决策树：生存分析方法选择

研究问题
├─ 比较单一组与已知率 → 单样本泊松/正态近似
├─ 比较两组发病率 → 双样本（IRR）
│   ├─ Var(A1) ≥ 5 → 正态近似 + 连续性校正
│   └─ Var(A1) < 5 → 精确二项
├─ 控制混杂变量 → 分层分析 + 同质性检验
├─ 全曲线比较 → Kaplan-Meier + Log-rank 检验
└─ 协变量调整 + 风险比 → Cox PH 回归

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13. 公式速查

量	公式
发病率	$\hat{\lambda }=a/t$
累积发病率	$1-e^{-\lambda t}$；罕见时 $\approx \lambda t$
单样本卡方	$X^2=(a-{\mu }_0{)}^2/{\mu }_0$
IRR	$(a_1/t_1)/(a_2/t_2)$
$\ln$ IRR 方差	$1/a_1+1/a_2$
KM 估计	$\hat{S}(t)=\prod (1-d_i/n_i)$
Cox 模型	$h(t\mid X)=h_0(t)\exp ({\beta }^{\mathrm{\top }}X)$
风险比	$\mathrm{HR}=e^{{\beta }_j}$
所需事件数	$d=4(z_{\alpha /2}+z_{\beta }{)}^2/[\ln ({\mathrm{HR}}^{\ast }){]}^2$

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14. 自测要点（Checklist）

人时数据

• [ ] Incidence rate / Cumulative incidence / Prevalence 三者区别
• [ ] 累积发病率 $1-e^{-\lambda t}$ 的来源（泊松假设）
• [ ] 单样本检验的大样本与精确法
• [ ] 双样本检验中 $p_0=t_1/(t_1+t_2)$ 的解释
• [ ] IRR 的 Delta 方法、$\ln$ 尺度 CI 构造
• [ ] 分层分析：综合 IRR 与同质性检验

生存数据基础

• [ ] 生存时间三要素：事件、起点、单位
• [ ] 删失类型与非信息性删失假设
• [ ] 删失数据为何仍有用（$\ge t$ 的信息）
• [ ] OS / PFS / DOR 的定义

KM 与 Log-rank

• [ ] KM 公式与图形性质（仅事件下降，删失不变）
• [ ] 中位生存时间的图解读法
• [ ] 寿命表与 KM 的差别
• [ ] Log-rank 检验整条曲线，不能解释为某点
• [ ] 多组比较与多重比较修正
• [ ] 比例风险时 log-rank 功效最高

Cox 回归

• [ ] 风险函数定义、与生存函数的关系
• [ ] 比例风险假设的几何含义
• [ ] HR、$\beta$ 的解释
• [ ] 半参数模型与偏似然
• [ ] PH 假设的诊断方式

研究设计

• [ ] 功效由事件数决定的核心事实
• [ ] Schoenfeld 公式的四个要素
• [ ] 招募/随访/失访对样本量的影响
• [ ] 由中位生存反推 HR

思考题

1. 累积发病率与发病率的区别——为什么"5% 发病率"必须带时间单位？
2. 一个 Cox 模型 HR=1.5（95% CI: 1.1–2.0），如何向非统计学家解释？
3. 如果某药真有保护作用但研究功效不够，log-rank p=0.20，你能下"无效"的结论吗？
4. 把 KM 图上"5 年生存率 70%"和 IRR 数据中"年发病率 0.06"做个换算，假设指数生存模型，看是否一致。
5. 生存研究中"非信息性删失"假设若被违反（如治疗组重病人提前退出），会导致 HR 偏向哪个方向？